Christopher Masterson personifica al hermano mayor Francis, un ex rebelde que en los primeros episodios está en la escuela militar, a la que fue enviado por sus padres, pero eventualmente se casa y consigue un trabajo estable. Justin Berfieldes Reese, el hermano mayor de Malcolm, un cruel matón que tortura a Malcolm en casa aun cuando lo defiende en la escuela, es talentoso con la cocina.
La serie trata principalmente sobre un chico llamado Malcolm y su familia disfuncional. Está ambientada en un barrio suburbano de los Estados Unidos en un área ficcional de «tres condados» (también está implícito en un episodio, pero no confirmado, que la familia podría vivir en Idaho).
Malcolm el de en medío
El show es protagonizado por Frankie Muniz como Malcolm, el tercero de cuatro (después cinco) hermanos, sus hermanos Dewey (Erik Per Sullivan) y Reese (Justin Berfield) y sus padres, Lois (Jane Kaczmarek) y Hal (Bryan Cranston).
El hermano mayor, Francis (Christopher Masterson), fue enviado a la escuela militarizada, dejando a Malcolm como el hermano de al medio en casa. En la cuarta temporada, el personaje de Jamie (James y Lukas Rodríguez) fue añadido al show como el quinto hijo.